Ein weiterer experimenteller Schwerpunkt konzentriert sich auf die Modulation inflammatorischer Prozesse durch Neurotransmitter. Noradrenalin (NA) agiert als potenter Suppressor glialer Inflammation. Bisher konnten wir zeigen, dass die chemische Entfernung des Locus Ceruleus (LC), der als Hauptquelle von NA für seine Projektionsareale Hippokampus und Kortex dient, die Amyloid-β (Aβ)-induzierte kortikale Inflammation potenziert (1). NA wirkt hierbei über die Senkung des IκB Proteins und einen konsekutiven Anstieg der NFκB vermittelten Transkription proinflammatorischer Gene (2). Da der LC früh im Laufe der AD degeneriert, könnte die daraus resultierende Abnahme der NA-Mengen im Hippokampus und Kortex die inflammatorische Antwort auf die Aβ-Plaque-Ablagerung erleichtern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die LC-Degeneration zu vermehrter Aβ-Plaque-Bildung und Zellverlust führt (Heneka et al., 2006). Dies legt nahe, dass vermehrte Inflammation zu neuronaler Funktionsstörung und zum Zelltod in AD beiträgt. Nun soll der Einfluss von NA auf die Inflammation und die Neurodegeneration an Knock-out Mäusen untersucht werden, die - neben einer Aβ-Plaque-Bildung entweder eine erhöhte NA-Konzentration durch defekte NA-Wiederaufnahme (NA-Transporter Gen-Knock-out) oder kein NA durch DBH (Dopamin-β Hydroxylase) Gen-knock-out aufweisen.

Publikationen

  1. M.T. Heneka, E. Galea, V. Gavriluyk, L. Dumitrescu-Ozimek, J. Daeschner, M.K. O´Banion, T. Klockgether and D.L. Feinstein (2002) Noradrenergic depletion potentiates b-amyloid induced cortical inflammation: Implications for Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 22: 2434-2442.
  2. M.T. Heneka, V. Gavrilyuk, G.E. Landreth, M.K. O`Banion, G. Weinberg and D.L. Feinstein (2003) PPARγ agonists reduce β-amyloid induced cortical inflammation by increasing IκB and HSP70 expression (J. Neurochem., 85: 387-398).
  3. Glial cells in (patho)physiology. Parpura V, Heneka MT, Montana V, Oliet SH, Schousboe A, Haydon PG, Stout RF Jr, Spray DC, Reichenbach A, Pannicke T, Pekny M, Pekna M, Zorec R, Verkhratsky A. J Neurochem. 2012 Jan 17. PMID: 22251135

  4. NOS2 derived nitric oxide decreases the enzymatic activity of insulin degrading enzyme in APP/PS1 mice. Kummer, MP, Hülsmann, C, Hermes, M, Axt, D and Heneka, MT J Neuroimmune Pharmacol., 2012 Jan 8. PMID: 22227962

  5. Distinct adrenergic system changes and neuroinflammation in response to induced locus ceruleus degeneration in APP/PS1 transgenic mice. Jardanhazi-Kurutz D, Kummer MP, Terwel D, Vogel K, Thiele A, Heneka MT. Neuroscience. 2011 Mar 10;176:396-407. Epub 2010 Dec 1. PMID: 21129451

  6. Selective Loss of Noradrenaline Exacerbates Early Cognitive Dysfunction and Synaptic Deficits in APP/PS1 Mice. Hammerschmidt T, Kummer MP, Terwel D, Martinez A, Gorji A, Pape HC, Rommelfanger KS, Schroeder JP, Stoll M, Schultze J, Weinshenker D, Heneka MT. Biol. Psychiatry 2012 Aug 9. PMID: 22883210

Förderung