In Abhängigkeit von lokaler Konzentration und Dauer der Freisetzung kann Stickoxid (NO) sowohl protektive, als auch zellschädigende Wirkung auf Nervenzellen ausüben. Bei der Alzheimer Demenz (AD) und anderen neurodegenerativen Erkrankungen wird die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase (NOS2) in Gliazellen und Neuronen exprimiert (1,2). Wir konnten nachweisen, dass ein substratlieferndes Koenzym der NOS2, die Argininosuccinatsynthase (ASS) durch entzündliche Stimulation im ZNS hochreguliert wird (3) und dass die neuronale iNOS Expression bei der AD von einer ASS und GTPcH-I Expression begleitet wird, die somit zur langanhaltenden NO Bildung und Freisetzung beitragen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Expression von iNOS und die nachfolgende NO Bildung zur Apoptose in neuronal differenzierten PC12 Zellen und primären Neuronen führt (4).

Vor kurzem konnten wir zeigen, dass eine post-translationale Modifikation eines einzelnen Tyrosins innerhalb von Amyloid β durch NO zur Bildung von 3-Nitrotyrosin-Aβ (3NTyr10-Aβ) führt und damit die Tendenz von Amyloid β injiziert senile Plaques auszubilden und die Aggregation beschleunigt (5). 3NTyr10-Aβ wurde im Kern von senilen Plaques bei Alzheimer-Patienten als auch in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit gefunden.Weitere Untersuchungen an einem Mausmodell der Alzheimer Krankheit (APP/PS1 transgene Mäuse) zeigten, dass der Verlust des NOS2-Gens oder eine orale Behandlung mit der NOS2-hemmenden Substanz L-NIL die Menge an 3NTyr10-Aβ und dadurch die Gesamtmenge an Amyloid β drastisch reduziert und die Tiere gleichzeitig vor Lern- und Gedächtnisstörungen schützt. Da die Gabe von 3NTyr10-Aβ in das Gehirn junger APP/PS1-Mäusen eine Ablagerung von Amyloid β auslöst, liegt nahe, dass NOS2-Hemmung den Verlauf der Alzheimer-Krankheit nachhaltig verändern könnte und somit einen potentiell therapeutischen Ansatz darstellt.

  1. M.T. Heneka, H. Wiesinger, L. Dumitrescu-Ozimek, P. Riederer, D.L. Feinstein and T. Klockgether (2001). Neuronal and glial expression of argininosuccinate synthetase and inducible nitric oxide synthase in Alzheimer disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 60: 906-79.
  2. M.T. Heneka and D.L. Feinstein (2001). Function and expression of inducible nitric oxide synthase in neurons. J. Neuroimmunol. 114: 8-18.
  3. M.T. Heneka, A. Schmidlin and H. Wiesinger (1999) Induction of argininosuccinate synthetase in rat brain glial cells after striatal microinjection of immunostimulants. J. Cereb. Blood Flow Met. 19: 898-907.
  4. M.T. Heneka, P.-A. Löschmann, M. Gleichmann, M. Weller and T. Klockgether (1998) Induction of nitric oxide synthase (iNOS) and NO mediated apoptosis in neuronal PC12 cells after stimulation with TNFα/LPS. J. Neurochem. 71: 88-94.
  5. Kummer, Markus P., Hermes, Michael, Delekate, Andrea, Hammerschmidt, Thea, Kumar, Sathish, Terwel, Dick, Walter, Jochen, Pape, Hans-Christian, König, Simone, Roeber, Sigrun, Jessen, Frank, Klockgether, Thomas, Korte, Martin and Heneka, Michael T. Nitration of tyrosine 10 critically enhances amyloid β aggregation and plaque formation. Neuron. 2011 Sep 8;71(5):833-44.

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